Alla ricerca del tallone d'Achille delle cellule cancerose

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM

Alla ricerca del tallone d'Achille delle cellule cancerose

» Lo cercano gli studiosi di tutto il mondo: il punto debole delle cellule cancerose, il loro tallone d’Achille. E forse si dovrebbe parlare al plurale, perché non è escluso che potrebbero essere più di uno. Uno di questi potrebbero averlo individuato i ricercatori del Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science. Come riportano su eLife, gli scienziati avrebbero scoperto che, quando il processo di replicazione del DNA è bloccato per qualche motivo, le cellule cancerose sono particolarmente dipendenti per la loro sopravvivenza da una specifica proteina. Inibire il funzionamento di questo proteina, questo “fattore di sopravvivenza”, renderebbe le cellule tumorali più vulnerabili al blocco della replicazione.

Cos’è il blocco della replicazione?

Quando le cellule si dividono per creare nuove cellule, devono copiare l’intero genoma umano in modo che ve ne sia una copia sia per la cellula “madre”, ovvero quella originaria, sia per la cellula “figlia”, ovvero quella nuova. La replicazione del genoma umano - formato da tre miliardi di coppie di basi - richiede tra le 6 e le 8 ore. Durante questo tempo le cellule possono incontrare alcuni problemi che interferiscono con questo processo, ostacoli da superare per fare in modo che il genoma sia copiato accuratamente.

Quando il complesso macchinario di replicazione del DNA incontra un ostacolo che impedisce la replicazione, si attiva un meccanismo di sicurezza conosciuto come “checkpoint di replicazione” o “punto di controllo di replicazione” che interrompe il processo di copiatura del codice genetico. Una proteina chiave di questo processo è la claspina. Quando la replicazione è bloccata, un fosfato (una molecola contenente acido fosforico) si attacca alla claspina (si dice che la claspina viene fosforilata) e si attiva il meccanismo di sicurezza.

Cosa hanno scoperto i ricercatori?

Nella loro ricerca, gli studiosi giapponesi hanno determinato il responsabile del processo di fosforilazione della claspina sia nelle cellule cancerose sia in quelle sane. Quello che hanno scoperto è che, quando la replicazione del DNA è bloccata nelle cellule tumorali, è in modo particolare una proteina chiamata Cdc7 a fosforilare la claspina per attivare il checkpoint di replicazione. Invece, nelle cellule sane, la responsabile è la proteina Chk1 (caseina chinasi 1). Il motivo di questa differenza è che le cellule tumorali hanno elevate quantità di Cdc7, mentre le cellule non cancerose hanno basse quantità di Cdc7 e quantità relativamente elevate di Chk1.

Per scoprirlo hanno usato tecniche di editing genetico (come CRISPR/Cas9) per ridurre il livello della proteina Cdc7 in cellule tumorali umane. In questo modo hanno osservato che, nel caso di un blocco della replicazione, le cellule hanno avuto difficoltà a copiare il loro DNA. Attraverso alcuni test biochimici hanno determinato che questo avveniva perché senza Cdc7 la proteina claspina non riceveva il gruppo fosfato necessario: la proteina Chk1, per quanto ancora attiva, non era sufficiente. Nei test su cellule non cancerose, i risultati erano opposti, quindi le cellule sane hanno utilizzato principalmente la caseina chinasi 1 e si sono basate meno sul Cdc7.

Secondo quanto riportano i ricercatori nello studio, queste differenze potrebbero rivelarsi utili per la progettazione di nuovi trattamenti in grado di colpire selettivamente le cellule tumorali, senza danneggiare quelle sane. «Possiamo trarre vantaggio dai diversi meccanismi adoperati dalle cellule cancerose rispetto a quelle non cancerose per trovare un modo per colpire selettivamente le prime. I nostri risultati suggeriscono che bloccare la proteina Cdc7 potrebbe efficacemente inattivare il sistema di risposta al blocco della replicazione nelle cellule cancerose, portando alla loro morte», ha concluso Hisao Masai, autore senior dello studio.

Bibliografia e Fonti:

Masai H. Finding the Achille’s heel of cancer cells, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, comunicato stampa del 17 Marzo 2020.

Yang CC, Kato H, Shindo M, Masai H. Cdc7 activates replication checkpoint by phosphorylating the Chk1-binding domain of Claspin in human cells. Cdc7 activates replication checkpoint byphosphorylating the Chk1-binding domain of Claspin in human cells. eLife 2019; 8(e50796): 1-24. doi: 10.7554/eLife.50796.