La parola al paziente

Ciò è vero anche quando l’evento in questione è la malattia: per questo è importante ascoltare il paziente in merito agli effetti collaterali delle terapie. Sebbene questo ragionamento possa sembrare ovvio, l’acquisizione e la valorizzazione di quelli che sono definiti “patient-reported outcomes” (PRO) – ossia “esiti riferiti dal paziente” – rappresenta un cambio di rotta rispetto al passato.

Solo in anni relativamente recenti, infatti, ci si è accorti che, quando si parlava di effetti collaterali, c’era una “voce mancante” come l’ha definita Ethan Basch, oncologo e professore di Medicina e salute pubblica all’Università della Carolina del Nord (USA), in un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine¹. Ci si è sempre basati sul presupposto che i medici possano fornire un ritratto accurato delle esperienze dei pazienti, tuttavia, questo presupposto è stato smentito da diversi studi che hanno dimostrato che i medici tendono a sottostimare la gravità dei sintomi, che a volte non ne notano alcuni e che ciò può determinare una gestione inadeguata della tossicità dei farmaci¹. Basch afferma che “i pazienti hanno il diritto di conoscere le impressioni dei loro pari e che gli scienziati, le autorità regolatorie e i medici dovrebbe avere accesso a quelle impressioni quando si valutano i farmaci”¹.

La funzione dei PRO

Prima che una nuova terapia possa essere utilizzata in clinica deve ricevere l’autorizzazione da parte dell’agenzia regolatoria– l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) in Europa e la Food and Drug Administration (FDA) negli USA – che viene rilasciata dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi derivanti dal suo utilizzo. Tale valutazione viene fatta esaminando i risultati di studi clinici in cui si misurano esiti – in inglese endpoint – di efficacia terapeutica (es. aumento della sopravvivenza) e di sicurezza (insorgenza di eventi avversi)².

Molti eventi avversi sono evidenziabili con esami di laboratorio o strumentali (es. anemia, alterazioni del ritmo cardiaco) oppure con una visita (es. reazioni cutanee, aumento della pressione sanguigna). Le tossicità sintomatiche – come la fatigue, il dolore, la mancanza di appetito – sono invece esperienze soggettive la cui comparsa e intensità è nota solo al paziente².

È stato osservato queste tossicità sono spesso sottostimate, per problemi di giudizio – perché il medico ritiene che siano sintomi dovuti alla malattia o a trattamenti precedenti o perché presta poca attenzione a sintomi lievi – o di comunicazione – perché il medico non chiede se sono presenti, cosa che succede specialmente con i sintomi inattesi o inusuali, e perché il paziente non li segnala².

Se gli effetti collaterali registrati durante studi clinici sono sottostimati, il paziente non verrà informato correttamente su quello che potrà sperimentare durante la cura. Evitare che ciò accada è importante perché un’esperienza troppo provante rispetto all’atteso potrebbe influire negativamente sull’aderenza alla terapia².

I PRO in oncologia

I PRO hanno la funzione di catturare una parte di informazione sull’esperienza del paziente altrimenti mancante. L’FDA definisce i PRO “misure dello stato di salute di un paziente riportate direttamente dal paziente senza ulteriore interpretazione da parte di un operatore sanitario o di chiunque altro”³. Si misurano utilizzando questionari o scale validate (scale di misurazione che hanno dimostrato di poter misurare l’esito di interesse in modo coerente e appropriato)².

Il carico dei sintomi e la valutazione della qualità della vita (QoL, dall’inglese quality of life) sono tra i PRO più utilizzati in oncologia⁴. Sia la Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) che la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) hanno inserito i PRO tra gli esiti da considerare quando si giudica il valore clinico di una nuova cura contro il cancro e riconoscono un valore aggiuntivo alle terapie che dimostrano di migliorare la QoL e altri PRO⁵.

I PRO negli studi clinici sui tumori ematologici

Un gruppo di ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute di Boston ha passato in rassegna gli studi clinici randomizzati di fase 3 – la fase più avanzata della sperimentazione clinica – degli ultimi 5 anni condotti su pazienti adulti con tumori ematologici e pubblicati sulle riviste scientifiche più autorevoli⁵. Su 90 studi, 66 (73%) avevano compreso PRO tra gli endpoint, ma solo in un caso come endpoint primario – il più importante, in base a cui si stabilisce se una sperimentazione ha avuto successo o ha fallito. Inoltre, in meno della metà di questi studi i dati dei PRO erano riportati nella pubblicazione con cui gli sperimentatori comunicavano alla comunità scientifica i risultati ottenuti⁵. Sembra quindi che ci sia interesse nei PRO, ma che restino ampi spazi di miglioramento nella loro raccolta e utilizzo.

L’inclusione dei PRO tra gli endpoint era più frequente negli studi sul mieloma multiplo (rispetto a quelli su linfoma, leucemia o sindrome mielodisplastica) e negli studi in cui il farmaco andava somministrato a tempo indefinito⁵. Secondo gli autori della revisione della letteratura, pubblicata sulla rivista JAMA Network One, è possibile che la prospettiva di un’esposizione prolungata al farmaco “possa incentivare una comprensione più sfaccettata degli effetti avversi segnalati dai pazienti nel tempo”⁵. Un altro caso in cui i PRO sono particolarmente rilevanti, secondo gli autori, è quella della malattia recidivata o refrattaria, quando i medici devono “bilanciare attentamente il controllo della malattia con i sintomi del paziente e gli effetti tossici correlati al farmaco”⁵.

Misurare i PRO è possibile

C’è chi ha avanzato dubbi sulla fattibilità di un approccio incentrato sul paziente per il monitoraggio della sicurezza dei farmaci adducendo problemi di strumenti o di risorse, tuttavia, come scrive il professor Basch nell’articolo già citato, questi problemi non appaiono più insormontabili¹.

Relativamente agli strumenti, il National Cancer Institute statunitense ha sviluppato i PRO–CTCAE una versione dei CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events, criteri standardizzati con cui si classificano gli eventi avversi negli studi clinici oncologici – disegnata specificamente per offrire la prospettiva del paziente sulla tossicità². Questo sistema di misurazione dei PRO indaga 78 tossicità sintomatiche, tra cui alcune non considerate in altri questionari². Sviluppato in inglese è stato tradotto e validato in più di 30 lingue, incluso l’italiano⁶. Per i pazienti con tumori ematologici è stato sviluppato uno strumento specifico – l’HM-PRO (hematological malignancy specific patient-reported outcome measure) – che, attraverso 42 domande, valuta gli effetti della terapia sul benessere fisico, emotivo e sociale e sul comportamento alimentare del paziente⁷.

Quanto alla somministrazione dei questionari si può contare sulla tecnologia: consegnando al paziente in sala d’attesa un tablet con una versione elettronica (electronic Patient-Reported Outcomes, ePRO), i risultati sono visualizzabili in tempo reale sul computer del medico⁴. Con un investimento minimo e senza un aggravio di lavoro per il personale sanitario, il medico ha a disposizione un resoconto dettagliato degli effetti collaterali sperimentati dal paziente e durante la visita si può concentrare direttamente su ciò che richiede di essere affrontato.

Usando strumenti basati sul web o app per lo smartphone, i PRO potrebbero essere raccolti anche tra una visita e l’altra⁴. Questo sistema perciò non è utile solo per gli studi clinici, ma anche nella routine, per intervenire tempestivamente in caso di tossicità acute e per decisioni terapeutiche più informate e personalizzate⁴.